Phản ứng lại việc xuất hiện nhanh chóng của các kiểu máy bay tiêm kích hạng nặng hai động cơ tại châu Âu như chiếc Messerschmitt Bf 110, Lục quân Đế quốc Nhật Bản đã yêu cầu phát triển một kiểu máy bay tiêm kích hai chỗ ngồi, hai động cơ vào năm 1937, và chấp nhận đề xuất của hãng Đóng tàu Kawasaki dưới tên hiệu Ki-38. Đề án này chỉ thực hiện một mô hình, nhưng vào tháng 12 cùng năm, Lục quân yêu cầu thực hiện một chiếc nguyên mẫu hoạt động được ký hiệu Ki-45, bay lần đầu tiên vào tháng 1 năm 1939. Tuy nhiên, kết quả từ những thử nghiệm không đáp ứng những mong mỏi của Lục quân, động cơ Ha-20 Otsu không đủ mạnh và dễ hỏng hóc, trong khi khung máy bay bị chòng chành.

Ki-45 không được đưa vào hoạt động, nhưng phía Lục quân nhấn mạnh đến nhu cầu cần có kiểu máy bay tiêm kích hai động cơ, đã yêu cầu Kawasaki tiếp tục việc phát triển. Kawasaki đã đáp ứng bằng cách thay thế động cơ bằng kiểu Nakajima Ha-25 đã được sử dụng tin cậy hơn. Việc bay thử nghiệm tỏ ra có triển vọng.

Tháng 10 năm 1940, Lục quân yêu cầu thêm các cải tiến khác như chuyển sang sử dụng động cơ Mitsubishi Ha-102 1.080 mã lực (805 kW), dùng cánh của kiểu máy bay ném bom hạng nhẹ Ki-48. Chiếc máy bay này, được đặt tên là Ki-45 Kai, hoàn tất vào tháng 9 năm 1941 và được chính thức đưa vào hoạt động trong Lục quân vào tháng 2 năm 1942 dưới tên gọi "Máy bay Tiêm kích hai chỗ ngồi Kiểu 2".

Kiểu sản xuất hằng loạt đầu tiên (Ko) được trang bị hai súng máy 12,7 mm trước mũi, một pháo 20 mm dưới bụng và một súng máy di động 7,92 mm ở buồng lái sau. Sau đó kiểu Otsu được nâng cấp thay pháo 20 mm bằng loại pháo 37 mm thường trang bị cho xe tăng để chống lại những máy bay ném bom B-17. Trong khi sức công phá khá hủy diệt, việc phải nạp đạn bằng tay khiến cho tốc độ bắn chỉ đạt được hai phát mỗi phút. Kiểu tiếp theo (Hei) quay trở lại trang bị pháo 20 mm, và lần này đặt một khẩu pháo tự động 37 mm trước mũi. Các bổ sung sau này là một cặp pháo 20 mm bắn chéo đặt phía sau buồng lái thay cho những khẩu 20 mm bên dưới.